Resumen:
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico y grave, caracterizado por alteraciones en múltiples dominios: percepción, afecto y cognición. La psicosis o sintomatología positiva (ej. alucinaciones, delirios y comportamiento desorganizado) es el cuadro clínico más invalidante, aunque además aparecen síntomas negativos (apatía) y alteraciones en la función cognitiva que condicionan fuertemente la adaptación social y laboral del paciente. La falta de progreso en el tratamiento de la esquizofrenia ha llevado a los investigadores a profundizar en el estudio de la neurobiología asociada a la fisiopatología de la enfermedad. Diversas hipótesis neuroquímicas permiten explicar, aunque parcialmente, la sintomatología de la enfermedad. La hipótesis glutamatérgica basada en que los antagonistas de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA-Rs; ketamina y fenciclidina) producen o exacerban síntomas positivos, negativos y cognitivos en individuos sanos o pacientes esquizofrénicos, proporciona conocimiento sobre la función sináptica del glutamato en la esquizofrenia. Así, los antagonistas NMDA-Rs son considerados modelos farmacológicos de la enfermedad. Continua testeándose si su mecanismo de acción se basa en una disrupción en el balance exitatorio/inhibitorio vía desinhibición de inputs GABAérgica (por bloqueo de NMDA-Rs) sobre neuronas glutamatérgicas corticales y subcorticales. En la presentación mostraré resultados que nos han llevado a postular que el núcleo anterior del tálamo (nAT) es un sustrato anatómico relevante en la inducción de comportamientos psicotomiméticos (tipo-psicóticos) inducidos por MK-801 (antagonista NMDA más potente) en ratas y que una desinhibición GABAérgica sería el mecanismo mediador. Además, datos de la literatura indican que existiría una preferencia de los antagonistas NMDA por bloquear NMDA-Rs talámicos expresando la subunidad NR2C. Mostraré datos preliminares sobre el comportamiento inducido por antagonistas NMDA en ratones knockout-NR2C. Nuestros resultados aportan conocimiento en la comprensión de la fisiopatología de la esquizofrenia y en el hallazgo de nuevos blancos terapéuticos.

Contacto: cscorza@iibce.edu.uy
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Resumen:
La depresión mayor es un trastorno de alta prevalencia, que puede conducir a un deterioro significativo y al suicidio, y que es considerada una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial. De importancia, estamos aún lejos de entender cuáles son los mecanismos neurales que subyacen a la depresión.  Uno de los aspectos más críticos de la depresión es que impacta profundamente en el funcionamiento social y las relaciones interpersonales de los individuos, siendo esta una de las principales causas de sufrimiento para quienes padecen el trastorno. A pesar del rol central de los factores interpersonales en los trastornos mentales, tanto la toma de decisiones como la neurobiología asociadas a las dificultades sociales siguen siendo aún muy poco estudiadas. Esto se debe a que el estudio controlado de los intercambios sociales ha sido tradicionalmente un problema desafiante, dadas las dificultades en recrear y cuantificar procesos interpersonales . Recientemente, en el marco de la neuroeconomía, las interacciones sociales han comenzado a estudiarse con tareas de la economía comportamental de la rama de Teoría de Juegos . Estas tareas permiten recrear escenarios interactivos donde es posible cuantificar intercambios sociales. Integrantes de nuestro equipo han llevado a cabo estudios con resonancia magnética funcional (fMRI), donde se investiga la activación cerebral de personas con depresión mientras realizan tareas interactivas de la economía comportamental. Más recientemente, nuestro grupo ha trabajado en montar en el Centro de Investigación Básica en Psicología estudios donde se registra la actividad neural con Electroencefalografía (EEG) mientras los participantes realizan tareas interactivas. En esta presentación se recorrerán estos estudios, que intentan contribuir al entendimiento de las bases neurales asociadas a interacciones sociales en depresión.

Contacto: victoriagradin@gmail.com
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Resumen:
El estudio de las enfermedades neurodegenerativas ha experimentado un salto cualitativo desde la introducción de la imagen molecular de procesos patológicos in vivo. El Compuesto Pittsburgh B (PIB) es un trazador PET lipofílico derivado de la tioflavina usado para detectar el depósito de amiloide y como trazador indirecto de flujo sanguíneo cerebral (CBF) en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Las moléculas de PIB y resveratrol (trans-3,5,40-trihidroxiestilbeno, un polifenol que ha mostrado efectos benéficos potenciales en la EA) tienen similitudes estructurales que pueden indicar interacciones similares con los depósitos de amiloide corticales. Objetivo: Evaluar el posible efecto de un tratamiento acotado con resveratrol en las imágenes de deposición amiloide y de CBF de los estudios PET con PIB. Metodología: Estudio prospectivo que incluyó doce pacientes con EA PIB positivos que se sometieron a un examen clínico y neuropsicológico extenso. Luego del primer estudio PIB, los pacientes fueron tratados con administración oral de 1g de trans-resveratrol al día durante 8 días. Se realizó un segundo estudio PIB el último día de tratamiento. Las imágenes fueron analizadas mediante un análisis estadístico basado en voxeles (SPM8). Resultados: El análisis de los cambios en los depósitos de amiloide no reveló diferencias significativas antes y después del tratamiento con Resveratrol en las distintas estructuras corticales. En las imágenes de CBF se evidenció un aumento relativo de la captación en la corteza occipital bilateral con extensión a la corteza parietal inferior izquierda luego del tratamiento con Resveratrol. Conclusiones: Los estudios PET con PIB permiten identificar alteraciones patológicas y funcionales en pacientes con EA. Si bien se observó un aumento relativo regional del CBF luego de la administración de resveratrol, se necesitan estudios con trazadores específicos para valorar el efecto regional de este compuesto en la perfusión cerebral.

Contacto: andres.damian@cudim.org
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Resumen:
Por décadas, el desarrollo de compuestos altamente selectivos ha sido el objetivo de investigadores involucrados en el descubrimiento de drogas para tratar patologías del sistema nervioso central (SNC; e.g. los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina).  Esto se basa en la idea de que drogas que actúan selectivamente sobre un único blanco farmacológico involucrado en una enfermedad, tendrán alta eficacia y mínimos efectos secundarios.  Sin embargo, observaciones recientes indican que drogas polifarmacológicas, i.e. que actúan simultáneamente sobre dos o más proteínas blanco, podrían mostrar mejores perfiles tanto de eficacia como de seguridad. El diseño racional de drogas “promiscuas” (polifarmacológicas) es complejo y se dificulta aún más si los receptores sobre los que se quiere actuar en forma simultánea son ampliamente diferentes en función, origen genético y/o estructura. Los neurotransmisores monoaminérgicos  y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) están involucrados en la fisiopatología de múltiples enfermedades del SNC. Tanto los nAChRs como las proteínas blanco de monoaminas (receptores, transportadores, etc) poseen varios sitios de unión de ligandos (alostérico y ortostéricos), y existen ejemplos de drogas útiles clínicamente que actúan simultáneamente en ambos sistemas.  Nuestra hipótesis de trabajo indica que si una droga va a actuar sobre dos o más receptores, esto será posible en la medida que los sitios de unión del ligando presenten ciertas similitudes estructurales. La actual disponibilidad de estructuras cristalinas (o buenos modelos) de estas proteínas, genera una plataforma sin precedentes para evaluar esta hipótesis, y comprender los mecanismos moleculares que subyacen a la acción polifarmacológica de drogas con acciones sobre nAChRs y receptores monoaminérgicos. Se presentará evidencia que sustenta el concepto de polifarmacología y se analizarán resultados que indican que el descubrimiento de drogas promiscuas se puede basar en la existencia de sitios de unión de ligandos similares en receptores significativamente diferentes.       Proyectos Fondecyt Chile (1130185;1170662)

Contacto: miguel.reyes@usach.cl
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