Resumen:
Estudios epidemiológicos previos han mostrado que la depresión es más prevalente en mujeres que en hombres y se ha visto que esta diferencia surge en la pubertad y se mantiene durante la vida adulta. La asociación de menarca temprana con síntomas de depresión y depresión en sí misma durante la adolescencia ha sido frecuentemente reportada, sin embargo no es claro que sucede a más largo plazo. Por otro lado, las relaciones causa-efecto son difíciles de establecer en estudios epidemiológicos donde se presentan problemas de interferencia de factores de confusión, causalidad reversa y sesgos varios. Variantes genéticas, identificadas en estudios de asociación genómicos, fuertemente asociadas a la exposición de interés (en este caso, edad de menarca), pueden ser utilizadas para contrarrestar los problemas típicos de los estudios epidemiológicos observacionales. Esta metodología se conoce con el nombre de aleatorización mendeliana y está siendo empleada cada vez más debido a que permite establecer relaciones de causalidad entre factores de riesgo y enfermedades complejas. En este trabajo utilizamos un estudio de cohorte realizado en la ciudad de Bristol (Reino Unido) donde se ha llevado a cabo el seguimiento de cerca de 14000 madres y sus hijos desde principios de la década de los 90. Haciendo uso de información fenotípica y genotípica de madres e hijas se determinó: a) si la menarca temprana está asociada en formal causal con síntomas de depresión y depresión en la adolescencia temprana y media, b) si esta asociación persiste en la adolescencia tardía y c) si esta asociación es aún evidente en la edad adulta. Si bien detectamos evidencia de un efecto causal de la menarca temprana sobre la presencia de síntomas de depresión en la adolescencia media (~14 años), este efecto no parece persistir en la adolescencia tardía (~18 años) ni en la edad adulta.  

Contacto: c.bonilla@bristol.ac.uk
--//--

Resumen:
La obesidad es una de las principales patologías del siglo XXI, afectando al 40% de la población adulta en Uruguay. Además, es considerada como el principal factor de riesgo para el desarrollo de diabetes y enfermedades cardiovasculares (ECV), constituyendo éstas ultimas la principal causa de muerte en Uruguay y el mundo. Sin embargo, la existencia de individuos obesos pero “metabólicamente saludables” cuestiona la universalidad de ese dogma. Una nueva hipótesis sostiene que la obesidad ocurre como un mecanismo de protección contra la toxicidad del exceso de consumo y generación de ácidos grasos. La expansión del tejido adiposo genera un “buffer” de ácidos grasos, y cuando esta capacidad es desbordada se producen efectos deletéreos como la diabetes y ECV. Nuestros trabajos apuntan a que la proteína DBC1 regula la capacidad buffer del tejido adiposo, contribuyendo a la transición normal-patológica del tejido. Los ratones KO para DBC1 presentan obesidad mórbida pero saludable, estando protegidos contra la resistencia a la insulina, esteatosis hepática y aterosclerosis. En el proceso de comprender cómo DBC1 regula la función del tejido adiposo durante la obesidad, observamos la aparición de una isoforma de la proteína de menor peso molecular y que es predominante en pacientes con obesidad saludable. Esta isoforma carece del dominio N-terminal (DN-DBC1) y se produce por procesamiento proteolítico de la proteína completa. La aparición de DN-DBC1 ocurre únicamente en células que se encuentran en quiescencia (G0) y no así en células en cualquier otra etapa del ciclo celular, independientemente de su estado proliferativo. Finalmente, resultados preliminares nos sugieren que la ausencia de DBC1 produce una desregulación en la entrada y salida de G0 tanto in vitro como in vivo.  Nuestros resultados sugieren que la obesidad saludable regulada por DBC1 se encuentra asociada con fenómenos proliferativos diferenciales en el tejido adiposo. 

Contacto: escande@pasteur.edu.uy
--//--

Resumen:
La leucemia aguda mieloblástica (LAM) es la leucemia aguda más común diagnosticada en adultos. La mayoría de los pacientes con LAM fallecen posteriormente a una recaída. Aunque muchos estudios en las últimas 4 décadas han identificado alelos asociadas a la enfermedad, recientes estudios genómicos y de genes candidatos han identificado mutaciones somáticas recurrentes adicionales en pacientes con LAM con importancia biológica, clínica y terapéutica. En Uruguay la caracterización de LAM se realiza mediante la integración de la citomorfología, inmunofentotipo, citogenética y biología molecular (mutaciones en genes FLT3, NPM1, c-KIT y CEBPA). Permitiendo la estratificación de nuestros pacientes en grupos de riesgo y la correcta racionalización terapéutica. Sin embargo, un grupo de pacientes queda sin estratificar por falta de detección de marcadores. Con el objetivo de buscar nuevos marcadores genéticos para LAM en pacientes de nuestro país, en una primera etapa se estudió un panel de 30 genes asociados a cáncer por secuenciación masiva en muestras de ADN de 13 pacientes adultos al debut de la enfermedad. Mediante el análisis en BaseSpace Sequence Hub (Illumina) se detectaron en total 54 variantes candidatas a patogénicas ubicadas en 22 de los genes evaluados. Todos los pacientes presentaron al menos una variante. 17 de estas variantes están reportadas en COSMIC, estando presentes en 12 pacientes. El número de variantes oscila entre 1 y 7 por gen, siendo los genes con más variantes  SH2B3 (7 variantes) y  JAK3 (6 variantes). Actualmente estamos procesando un nuevo grupo de pacientes con LAM para continuar caracterizando las variantes génicas asociadas a esta patología  en nuestra población.

Contacto: ndellocaru@gmail.com
--//--

Resumen:
El cáncer colo-rectal (CCR) representa la 3ª y 2ª causa de muerte por cáncer en hombres y en mujeres respectivamente en Uruguay; 5-10% de los casos presentan predisposición hereditaria, implicando que el portador tiene una probabilidad de 85-90% de desarrollar cáncer tempranamente. El Cáncer de Colon Hereditario No Polipósico o Síndrome de Lynch (SL) representa entre el 1-7% de todos los CCRs. La susceptibilidad heredada al CCR se debe a mutaciones germinales en genes que intervienen en la reparación del apareamiento erróneo del ADN. El diagnóstico de SL se basa en criterios clínicos que consideran la historia familiar, la edad y los sitios anatómicos involucrados (Amsterdam I y II, Bethesda), la presencia de inestabilidad de microsatélites a nivel tumoral y la identificación de mutaciones germinales. La detección de estas mutaciones es imprescindible para un adecuado asesoramiento oncogenético dado que cambian las estrategias de control, seguimiento y tratamiento de los pacientes y su núcleo familiar. Para contribuir a conocer las variantes alélicas presentes en la población uruguaya que padece SL, se seleccionaron 40 pacientes no emparentados, que reciben asesoramiento en la Unidad de Oncogenética del H.C.FF.AA. Se diseñó una estrategia de secuenciación por Next-Generation-Sequencing abarcando 9 genes relevantes en CCR hereditario: MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, FAN1, MUTYH, PMS1, PMS2, APC. Se amplificaron estos genes a partir de ADN genómico de sangre, se generaron bibliotecas y se secuenciaron usando el sistema Ion AmpliSeq de Ion Torrent. Las variantes alélicas encontradas, fueron analizadas para determinar su valor patogénico. En 15 pacientes se identificaron 14 variantes relevantes en las regiones codificantes de MLH1(5), MSH2(3), MSH6 (2), MUTYH (2), APC (1) y PMS1(1). Cuatro no fueron reportadas previamente y otras dos tienen significación incierta (VUS). Estos resultados incidieron en la conducta oncológica de las familias diagnosticadas. 

Contacto: cmatho@fcien.edu.uy
--//--